2023年1月1日，基础医学院卢应梅教授课题组和药学院韩峰教授课题组在《自噬》（Autophagy）合作发表了题为《血管内皮源性TFEB信号异常触发的自噬紊乱介导了小胶质细胞激活和认知功能障碍》（Endothelial TFEB signaling-mediated autophagic disturbance initiates microglial activation and cognitive dysfunction）的研究论文。该研究报道了化疗药物硼替佐米诱发认知功能障碍同内皮细胞自噬紊乱之间的关系，并揭示脑血管内皮TFEB-STAT3-IL23A信号异常在小胶质细胞激活和认知功能障碍疾病进程中发挥着关键性作用。
化疗相关的认知功能障碍（chemotherapy-related cognitive impairment， CRCI）是一种化疗给药后诱发的认知功能损伤。已有研究报道，使用全身性化疗给药的病人中超过60%出现了化疗相关的认知功能障碍，并且终止化疗后仍有可能会持续数年，但其分子及细胞机制尚不明确。
课题组研究人员发现化疗药物硼替佐米可诱发小鼠认知相关行为学异常，同时观察到小鼠脑内小胶质细胞处于过度激活的状态并伴随海马脑区突触数量减少。他们发现这种病理改变并不是硼替佐米直接的药物毒理学效应，同时RNA-seq结果表明，硼替佐米可使脑血管内皮细胞炎症通路激活，而IL23A表达分泌显著上调；升高的血管内皮源性IL23A可导致小胶质细胞活化，活化的小胶质细胞增强其对神经元突触的吞噬能力，导致突触数量减少。机制研究发现，硼替佐米促使溶酶体生物合成相关转录因子TFEB核转移减少，导致脑血管内皮细胞自噬紊乱（自噬流抑制，自噬底物堆积）可进一步调控STAT3磷酸化（Y705, S727）使其转录激活IL23A的能力增强。研究人员还发现，强心苷类药物地高辛（digoxin）可通过促进Ca2+内流活化钙调磷酸酶PPP3进而增加TFEB核转移，进而抑制STAT3对IL23A的转录激活改善硼替佐米介导的小胶质细胞激活和认知功能障碍。
该研究以临床药物毒理学问题为切入点，阐明脑血管内皮细胞自噬紊乱-小胶质细胞激活-神经元功能异常的关联性，解析了血管内皮源性损伤介导的神经血管功能耦合异常参与化疗相关认知功能障碍的潜在分子及细胞机制，为临床药物合理用药及减毒干预提供了新策略。
该研究得到了国家自然科学基金重点项目、科技部重点研发计划等项目的资助，论文第一作者为基础医学院博士研究生卢亚萍。
(供稿/卢应梅课题组；审核/高威)