近日，我校基础医学院毕洪凯教授团队在《科学进展》（Science Advances）上发表了题为《多靶点天然产物金霉素A杀死金黄色葡萄球菌的持留菌》（Killing of Staphylococcus aureus persisters by a multi-target natural product chrysomycin A） 的研究论文。该论文首次揭示了天然产物金黄霉素A（ChryA）抗金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的多靶点新机制，通过竞争性抑制GlmU和DapD靶向金葡菌细胞壁肽聚糖前体及赖氨酸合成途径，是一种有潜力的候选抗生素。同时提出将多种抗菌机制结合到单个小分子上，用于治疗S. aureus持留菌感染的新策略。
金黄色葡萄球菌是院内感染中最常见的病原体之一，能够引起从轻微的皮肤感染到危及生命的多种疾病，已成为全球主要的公共卫生威胁之一。在过去的几十年中，由于“超级细菌”耐甲氧西林金黄色葡萄球（MRSA）的快速传播，治疗金黄色葡萄球感染变得愈发困难。金黄色葡萄球感染治疗困难的另外一大原因是其持留菌和生物膜的存在，因此迫切需要具有新作用模式（MoA）的抗生素，抵抗抗生素耐药性的问题。
该研究首先发现天然产物ChryA不仅可以迅速有效杀死MRSA持留菌，还可以抑制生物膜形成和破坏已形成的生物膜。体内动物实验表明ChryA在小鼠皮内感染模型中具有显著的抗MRSA菌的效果，降低细菌定植，促进伤口愈合，抑制炎症反应。在机制研究中，通过对ChryA进行耐药诱导和全基因组测序鉴定出ChryA的6个候选靶标，通过遗传操作过量表达各个基因可赋予金黄色葡萄球菌对ChryA的抗性。作者验证了其中两个参与肽聚糖前体和赖氨酸生物合成的靶标GlmU和DapD，通过体内实验、体外酶学和分子结合实验（MST）证实，ChryA体内可结合GlmU和DapD蛋白，作为他们共同底物乙酰辅酶A的竞争性抑制剂。另外也证实了单氨基酸突变GlmU G277S和DapD A219Q可赋予ChryA对金葡菌的抗性。
图 ChryA作用机制模式图
基础医学院毕洪凯教授为该论文的通讯作者，病原生物学系贾佳副教授和硕士研究生郑明昕、张重文为该论文的第一作者。本研究得到国家自然科学基金和国家重点研发计划项目等资助。
（素材来源/毕洪凯课题组）