9月22日，《自然通讯》（Nature Communications）杂志在线发表我校公共卫生学院钱旭教授课题组最新研究成果《HPRT1通过代谢替莫唑胺激活AMPK促胶质母细胞瘤化疗耐药》（Hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1 metabolizes temozolomide to activate AMPK for driving chemoresistance of glioblastomas）。
该研究首次发现，替莫唑胺（TMZ）衍生的代谢产物重氮甲烷和5-氨基-咪唑-4 酰胺（AICA）可促进腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）信号通路激活，进而导致肿瘤细胞对TMZ产生化疗耐药。这一发现打破了既往对TMZ的认知，揭示TMZ是“矛”与“盾”的复合体，应重新审视TMZ可能存在的“自身缺陷”，进一步探索如何克服“盾”的作用来更好发挥其“矛”的优势，从而有效提高TMZ临床治疗效果。
2005年罗杰·斯图普（Roger Stupp）等研究人员证实，术后放疗联合化疗可延长胶质母细胞瘤患者生存期。自此之后，以TMZ为化疗基石的Stupp方案已成为新诊断胶质母细胞瘤（GBM）标准治疗方案。然而患者经TMZ化疗后预后收益并不理想。相较于单一放疗方案，放疗联合TMZ化疗仅使患者中位生存期延长2.5个月，中位无进展生存期延长1.9个月。为寻找TMZ治疗效果不理想的原因，研究团队将目光重新聚焦在TMZ药物本身。TMZ是二代口服烷化剂，进入细胞后在生理条件下产生两种代谢产物：重氮甲烷和AICA。重氮甲烷造成DNA甲基化并引起DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。长期以来，基础和临床研究聚焦于肿瘤细胞如何抵御TMZ治疗造成的DNA损伤，忽视了AICA作为TMZ的另一个代谢产物是否在TMZ治疗耐受中发挥作用。
该项研究发现，TMZ来源的AICA可显著激活AMPK信号通路。通过对分子结构对比分析发现，AICA与AICAR结构高度相似，AICAR仅比AICA多一个核糖-5-磷酸结构。通过同位素示踪联合质谱检测发现，TMZ源性AICA可生成AICAR。进一步检测发现HPRT1是催化AICA生成AICAR的关键酶。通过质谱检测等发现，激活的AMPK可磷酸化修饰核糖核苷酸还原酶（RNR）催化亚基RRM1 T52位点，增强其催化效率，促进脱氧核糖核苷酸生成，加速肿瘤细胞DNA损伤修复。突变RRM1 T52位点可显著抑制脱氧核糖核苷酸生成，增加肿瘤细胞对TMZ的敏感性。联合使用HPRT1抑制剂6巯基嘌呤（6-MP），有助于提高胶质瘤对TMZ的敏感性。该研究还发现HPRT1与复发胶质瘤样本中AMPK/RRM1轴激活水平成正相关，高水平HPRT1预示着肿瘤患者的不良预后。
基于本项目研究成果，尤永平教授研究团队正在开展“6-巯基嘌呤联合替莫唑胺治疗复发胶质母细胞瘤的疗效和安全性研究”前瞻性、单臂临床研究。
南京医科大学公共卫生学院钱旭教授、浙江大学转化医学研究院吕志民教授与南京医科大学第一附属医院神经外科尤永平教授为该论文共同通讯作者。南京医科大学姑苏学院博士后尹建星、南京医科大学第一附属医院神经外科王协锋副教授和南京医科大学公共卫生学院葛新副教授为该论文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-41663-2
（素材来源/钱旭课题组；审核/钱旭）