近期，南京医科大学姑苏学院、南京医科大学附属苏州医院心脏内科陈宇琼博士、孔祥清教授、陈超副主任医师与复旦大学附属中山医院心脏内科陈章炜教授合作在《糖尿病心血管病学》（Cardiovascular Diabetology）上发表了题为《丝裂原活化蛋白激酶4通过促进线粒体动力相关蛋白1亚硝基化修饰加剧糖尿病心肌病微循环障碍》(MAP4K4 exacerbates cardiac microvascular injury in diabetes by facilitating S-nitrosylation modification of Drp1) 的研究论文。该研究工作揭示了丝裂原活化蛋白激酶4（MAP4K4）通过促进线粒体动力相关蛋白1（Drp1）亚硝基化（S-nitrosylation，SNO）调控微血管内皮细胞线粒体动力学及铁死亡的具体分子机制，为糖尿病心肌病的临床诊治新策略提供了重要的科学依据。
微循环结构及功能障碍是糖尿病心肌病发生发展中的重要病理改变，该研究关注疾病发展中微血管内皮损伤以及线粒体结构功能改变，重点探讨了MAP4K4在上述一系列病理活动中的调控作用。
该研究首先明确了MAP4K4对内皮细胞功能及线粒体稳态的负向调控作用，并通过生物学功能验证了MAP4K4在促进Drp1亚硝基化、磷酸化修饰及线粒体分裂中发挥重要作用。机制上，MAP4K4通过抑制谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）的表达促进Drp1 C644（鼠C650）的亚硝基化修饰，从而促进线粒体分裂，进而导致糖尿病小鼠内皮细胞铁死亡的发生。而MAP4K4特异性抑制剂DMX-5804则可通过下调SNO-Drp1抑制铁死亡，减轻糖尿病小鼠心肌微循环障碍，进而改善小鼠心功能。
该研究阐明了MAP4K4调控糖尿病心肌微循环障碍的具体分子机制：即可通过影响GPX4/SNO-Drp1轴激活线粒体分裂及铁死亡的发生，这为揭露糖尿病心肌微循环障碍的机制提供了更多理论依据，具有潜在的临床应用价值。
南京医科大学姑苏学院/南京医科大学附属苏州医院心脏内科陈宇琼博士、孔祥清教授、陈超副主任医师与复旦大学附属中山医院心脏内科陈章炜教授为该论文的共同通讯作者，南京医科大学姑苏学院/南京医科大学附属苏州医院心脏内科陈宇琼博士、复旦大学附属中山医院李苏博士、南京医科大学姑苏学院/南京医科大学附属苏州医院老年医学科管博博士为该论文的共同第一作者。
本研究得到国家自然科学基金项目、中国博士后科学基金面上项目等资助。
原文链接https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-024-02254-7。
（供稿/附属苏州医院科技处 心血管病中心；审核/王长军）