2024年6月5日，我校生殖医学与子代健康全国重点实验室李晶教授团队与清华大学颉伟教授团队合作在《自然细胞生物学》（Nature cell biology）在线发表研究论文《小鼠卵母细胞和早期胚胎中活跃增强子的研究揭示了TCF3/12作为关键的卵泡发生调节因子》（Mapping putative enhancers in mouse oocytes and early embryos reveals TCF3/12 as key folliculogenesis regulators），揭示了活跃增强子在哺乳动物卵母细胞发生和早期胚胎发育过程中参与转录调控的机制，并鉴定了参与调控卵母细胞发生过程中增强子的关键转录因子—TCF3和TCF12。
哺乳动物的卵母细胞发生和早期胚胎发育是一个高度复杂的过程，需要精确的遗传和表观遗传调控。首先，研究人员通过STAR ChIP-seq技术，绘制了小鼠配子及着床前后胚胎共计16个阶段的H3K27ac标记的潜在活跃增强子分布动态图谱。在受精前后和着床前后，增强子网络经历了两次剧烈的重编程过程。与成体细胞组织中的增强子分布相比，研究发现卵母细胞和着床前胚胎中的活跃增强子与成体细胞组织中有显著差异。尤其在成熟卵母细胞中，约50%的活跃增强子是卵母细胞特异的，且这些特异增强子大量分布在基因密度较低的基因荒漠区域。在卵母细胞和着床前胚胎中，大量活跃增强子也被组蛋白H3K4me3标记，这与卵母细胞和早期胚胎中低DNA甲基化相关。随后，研究人员进一步证实了卵母细胞中存在活跃的增强子，并发现部分增强子能够启动双向转录，这些双向转录的增强子通常被H3K4me3和Pol II标记，并显著富集在卵母细胞关键转录因子的结合基序。研究人员进一步研究了不同阶段增强子上相关转录因子结合序列，发现卵母细胞和着床前后胚胎中的活跃增强子中转录因子序列发生了显著变化，发现TCF3和TCF12两个转录因子在卵母细胞的增强子上最为富集。卵母细胞中同时敲除Tcf3和Tcf12基因后，小鼠卵泡发育异常，卵泡数量急剧下降而表现卵巢早衰表型。机制研究表明，TCF3/TCF12与卵母细胞特异转录因子Figla、SOHLH1和LHX8相互作用，通过激活诸如Zp1/2/3等卵母细胞发育关键基因，参与对卵泡发生的调控。
活跃增强子在卵母细胞和早期胚胎中的分布示意图
综上，研究人员鉴定了小鼠卵母细胞发生到早期胚胎发育中活跃增强子网络，通过实验验证了卵母细胞中活跃增强子的存在，并鉴定了卵母细胞中的关键转录因子TCF3和TCF12。本项研究不仅揭示了卵母细胞发生和早期胚胎发育中独特的增强子及相关转录因子调控网络，还为理解卵泡发生及卵母细胞胚胎转换过程中的转录调控提供了新的视角。
清华大学生命学院博士后刘伯峰，南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室副教授何元林，清华大学生命学院助理研究员吴小童，北京农学院副教授林自力，清华大学生命学院博士生马婧为本文共同第一作者。清华大学颉伟教授和南京医科大学李晶教授为本文的通讯作者。南京医科大学李晶教授课题组博士生邱玥鑫，重庆医科大学教授向云龙，清华大学生命学院颉伟课题组博士生孔凤也在该课题中做出重要贡献。该课题得到了南京医科大学医药实验动物中心，生殖医学与子代健康全重大型实验平台的大力协助和支持。本研究获得了国家自然科学基金会、国家科技部重点研发计划、清华-北京生命科学中心的经费支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-024-01422-x
（撰稿/李晶课题组；审核/霍然）