近日，药学院江苏省心脑血管药物重点实验室陈宏山教授课题组在心血管顶级期刊European Heart Journal (欧洲心脏病学杂志，IF=37.6) 发表题为 《TRAP1通过HDAC3调控组蛋白H4第12号位赖氨酸乳酸化修饰驱动平滑肌细胞衰老并促进动脉粥样硬化》(TRAP1 drives smooth muscle cell senescence and promotes atherosclerosis via HDAC3-primed histone H4 lysine 12 lactylation) 的研究论文。
该研究通讯作者为我校药学院陈宏山教授，共同通讯作者为我校药学院季勇教授和附属南京医院（南京市第一医院）心血管内科陈绍良教授。第一作者为药学院江苏省心脑血管药物重点实验室李雪松副教授，共同第一作者为陈明红硕士和陈祥博士生。
大量研究证实，血管平滑肌细胞（VSMCs）衰老是动脉粥样硬化 (AS) 病程进展和不稳定斑块形成的重要驱动因素。血管平滑肌能量重编程和染色质重塑是细胞衰老 (Senescence) 的两大重要特征，探索VSMCs衰老的机制可能为AS的治疗提供新的策略和干预靶点。
通过筛选课题组研究发现衰老VSMCs中特征性峰值异常表达TRAP1（肿瘤坏死因子受体相关蛋白1，是热休克蛋白90家族的线粒体亚型）并伴随核仁周边大量染色质重排，因此本项目以此为切入点尝试探索VSMCs衰老新型机制并开发相关潜在药物。
通过深入研究，课题组发现TRAP1-HDAC3-H4K12乳酸化（HDAC3为组蛋白脱乙酰基酶3，H4K12乳酸化为组蛋白H4第12号位赖氨酸乳酸化修饰）新型修饰轴，其通过调节代谢重编程，诱导衰老相关分泌表型（SASP）基因染色质微环境及表观遗传重塑，促进VSMCs衰老和AS的作用及机制。该研究强调了染色质作为信号整合平台，接受代谢重编程产生的乳酸信号，通过代谢重编程-染色质重塑表观遗传对话，为延缓VSMCs衰老和AS进程的临床治疗提供新思路。
本研究创新点主要包括：第一，发现TRAP1-HDAC3-H4K12乳酸化修饰轴整合线粒体能量重编程和染色质重塑介导衰老相关动脉粥样硬化。第二，发现HIF-1α-TRAP1-PFK1-线粒体呼吸链复合物IV能量选择新型通路（HIF-1α为缺氧诱导因子-1α，PFK1为磷酸果糖激酶1）是动脉粥样硬化血管平滑肌在低氧环境中取代无氧糖酵解优先使用有氧糖酵解的重要途径。第三，在典型的衰老相关疾病动脉粥样硬化(AS)和阿尔茨海默病(AD) 中均发现特征性H4K12乳酸化修饰（区别于经典的H3K18乳酸化修饰）标签于衰老相关分泌表型(SASP)基因转录调控区域构建SASP表达独特染色质微环境。第四，在疾病模型中鉴定去乳酸化酶HDAC3为全新的组蛋白乳酸化酶作用体系，与经典P300乳酸化酶构成乳酸修饰完整酶促-酶解反应体系。第五，在血管系统中首次开展Protac（蛋白降解靶向嵌合体技术）药物靶向特异性提高药物作用效率。
该项研究工作得到了国家自然科学基金面上项目和国家重点研发计划等项目的资助。
科学发现，线粒体代谢重编程触发染色质重塑促进血管平滑肌衰老和动脉粥样硬化，TRAP1是防治能量-染色质重塑介导动脉粥样硬化的重要潜在药物靶点。
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（撰稿/陈宏山；审核/刘明捷）