近期，南京医科大学姑苏学院/南京医科大学附属苏州医院孙明教授与基础医学院刘向华副教授合作在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了题为《微蛋白HDSP通过激活 MECOM-SPINK1-EGFR 信号轴促进胃癌进展》（The microprotein HDSP promotes gastric cancer progression through activating the MECOM-SPINK1-EGFR signaling axis）的研究论文。该研究发现由lncRNA HOXA10-HOXA9编码的微蛋白HDSP，通过稳定 MECOM 蛋白和激活 SPINK1-EGFR 信号传导途径促进胃癌进展。使用患者来源的异种移植瘤（PDX）和造血干细胞（hSC）人源化小鼠模型的体内实验证实 HDSP 具有作为胃癌治疗的治疗靶点或新抗原的潜力。
LncRNAs 中存在非规范开放阅读框（ORFs），表明这些lncRNAs具备翻译潜力，能够生成具有多种功能的微蛋白。最新研究显示，这些非规范ORFs编码的微蛋白在癌症发生中起到重要作用。然而，这些微蛋白在胃癌中的存在及其具体功能尚未明确。
本研究通过综合分析和实验验证（质谱分析和Western blot等）首次鉴定出了HOXA10-HOXA9衍生的微蛋白（HDSP）。HDSP在胃癌中高表达，且能促进胃癌细胞的增殖和转移能力。机制研究表明，HDSP通过与MECOM相互作用，抑制TRIM25介导的泛素化修饰及蛋白降解，导致MECOM积累，进而增强SPINK1的转录活性——SPINK1是通过EGFR信号通路促进肿瘤发生的重要基因。此外，MECOM还能够促进HOXA10-HOXA9的转录，形成激活SPINK1-EGFR信号通路的正反馈环路。
此外，HDSP的缺失显著抑制了PDX模型小鼠的肿瘤生长，而体外和体内输注人工合成的HDSP肽作为新抗原，显著增强了免疫细胞介导的抗肿瘤效应。因此，HDSP有望成为胃癌治疗中的潜在靶点或新抗原候选物。本研究为揭示胃癌发生发展的分子机制提供了新的理论依据，具有潜在的临床应用价值。
南京医科大学姑苏学院/南京医科大学附属苏州医院孙明教授与基础医学院生物化学与分子生物学系刘向华副教授为该论文的共同通讯作者，南京医科大学姑苏学院/南京医科大学附属苏州医院肿瘤学博士研究生陈瑜丽、基础医学院生物化学与分子生物学系硕士毕业生黎秋慧、青岛大学附属烟台毓璜顶医院普外科余翔为该论文的共同第一作者。
本研究得到国家自然科学基金项目、江苏省自然科学基金项目等资助。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50986-7
（供稿/附属苏州医院 科技处；审核/王长军）