近日，基础医学院汪秀星教授与中山大学附属第一医院张弩教授、匹兹堡大学医学中心Jeremy N. Rich教授在《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）杂志在线发表题为“MYC基因上游开放阅读框编码的多肽通过结合原肌球蛋白受体激酶B来促进小鼠胶质母细胞瘤生长”（A peptide encoded by upstream open reading frame of MYC binds to tropomyosin receptor kinase B and promotes glioblastoma growth in mice）的封面研究论文。该研究首次发现了MYC相关uORF翻译的肿瘤特异性肽MPEP与TRKB结合进而促胶质母细胞瘤（GBM）的生长。
GBM是颅脑最常见的恶性肿瘤之一，它表现出显著的肿瘤内和微环境异质性，导致治疗失败率和肿瘤复发率高。胶质母细胞瘤干细胞（GSC）具有自我更新和肿瘤起始能力，可加强不同细胞群之间的肿瘤内层次结构。在遗传和表观遗传改变的驱动下，GSC可维持肿瘤生长、侵入正常大脑、逃避免疫监视，并不可避免地导致对常规化放疗的抵抗。对原发性人类GBM样本的基因组分析显示，肿瘤抑制基因（如TP53和PTEN）中经常发生失活突变，导致原癌基因（如MYC）过度表达，这些关键原癌基因调节GSC自我更新和GBM肿瘤发生。因此，针对GSC分子基础的治疗方法开发可以有效改善GBM患者的预后。
短开放阅读框（ORF）是真核DNA的共同特征。但目前尚不清楚uORF编码的短肽是否具有反式作用能力以及它们如何介导肿瘤发生。为了识别胶质母细胞瘤中差异翻译的短uORF，作者通过分析四个患者来源的GSC和一个神经干细胞（NSC）的核糖体印记（Ribosome profiling），发现与MYC mRNA转录本变体2形式相关的uORF的测序丰度在GSC中显著升高，可翻译成大小为114个氨基酸的短肽，命名为MPEP。作者使用表位序列1-MRCWVILIILGIVF-14针对MPEP的N端生成单克隆抗体，并通过免疫印迹法进行验证。作者随后在体内外实验中发现，MPEP可以维持GSC的增殖和自我更新。进一步的机制研究推测MPEP可能和细胞表面受体结合进而激活其下游通路，并且显示MPEP能够与TRKB相互结合，并独立激活TRKB。动物实验证实，抗MPEP治疗可以显著抑制肿瘤进程、延长裸鼠生存期，其治疗效果优于抗TRKB治疗且联合治疗具有协同效果。
中山大学第一附属医院李凡滢、高新亚、张茂雷博士后， 我校基础医学院博士后顾丹灵，美国克利夫兰医学中心杨楷林医师为本论文共同第一作者。基础医学院汪秀星教授、中山大学附属第一医院张弩教授和美国匹兹堡大学医学中心Jeremy N. Rich教授为本论文共同通讯作者。此工作得到江苏省特聘教授，国家自然科学面上基金资助。
（供稿/汪秀星课题组；审核/陈峰 王觉进）