2025年1月23日，南京医科大学/哈尔滨医科大学季勇教授团队在国际期刊《循环研究》（Circulation Research）杂志上发表题为《NEDD4介导的GSNOR降解加重心肌肥大和心功能障碍》（NEDD4-mediated GSNOR degradation aggravates cardiac hypertrophy and dysfunction） 的研究论文。该论文首次发现E3泛素酶神经元前体细胞表达发育下调4（Neuronal precursor cell expressed developmentally down-regulated 4，NEDD4）介导谷胱甘肽还原酶（S-nitrosoglutathione reductase，GSNOR）的泛素化-蛋白酶体降解，导致其表达水平降低，加重心肌肥厚；并发现了两种NEDD4活性抑制剂，通过抑制GSNOR的降解，缓解心肌肥厚和心功能障碍。
气体信号分子一氧化氮介导的蛋白质巯基亚硝基化修饰通过影响靶蛋白的结构、活性、定位和蛋白质/蛋白质相互作用等功能在多种疾病过程中发挥重要作用。研究者前期研究发现，GSNOR作为一种去巯基亚硝基化修饰蛋白，在心肌肥厚时，其表达显著降低，促进多种靶蛋白巯基亚硝基化修饰水平增加，加重心肌肥厚。这说明GSNOR下降这一分子事件对心肌肥厚而言至关重要，但是GSNOR在心肌肥厚中下调的具体原因以及干预手段尚未知。
该研究揭示了心肌肥厚中，E3泛素连接酶NEDD4表达升高，介导GSNOR的泛素化-蛋白酶体降解增加，下调GSNOR表达，从而加重心肌肥厚；给予NEDD4活性抑制剂IBM、I3C，通过抑制GSNOR的泛素化缓解心肌肥厚和心功能障碍。研究揭示了心肌肥厚等相关心血管疾病发病新机制，为相关疾病的预防、治疗提供了新的理论依据和潜在干预策略。
本研究由我校季勇教授团队与哈尔滨医科大学附属第二医院韩艺教授、南京医科大学基础医学院谢利平教授共同合作完成。南京医科大学教育部心脑血管重大疾病医药基础研究创新中心唐欣副教授、刘夏梦博士、沙馨琪博士、张艳副教授为该论文共同第一作者。
该项研究获得国家自然科学基金创新研究群体及重点项目、科技部重点研发计划等项目的资助。
原文链接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.324872
（撰稿/季勇教授课题组）