近日，基础医学院药理学系鲁明教授团队在Science Translational Medicine发表题为Targeting of CH25H to boost p62-dependent autophagic degradation of α-synuclein in cell and mouse models of Parkinson’s disease的研究成果。该研究首次揭示胆固醇25-羟化酶（CH25H）以非酶活性的全新方式，干扰星形胶质细胞对病理性α-Syn的清除能力，从而持续加剧DA神经元的“代谢负荷”与退变死亡。
帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其重要病理特征之一是错误折叠的α-突触核蛋白（α-Syn）在脑内异常聚集，导致多巴胺能（DA）神经元进行性丢失。如何有效清除这些致病蛋白，是疾病修饰治疗的关键科学问题。研究团队构建了星形胶质细胞特异性Ch25h敲除小鼠及多种体内外PD模型，并结合RNA-Seq、4D无标记蛋白质组学、荧光原位杂交、邻近连接分析及分子对接等多技术展开机制探索。研究发现CH25H可直接与自噬关键受体蛋白p62结合，竞争性阻断了进入星形胶质细胞内的病理性α-Syn通过自噬途径的降解，导致α-Syn积累并最终驱动DA神经元损伤。值得关注的是，该过程不依赖于CH25H经典的酶活性产物25-羟基胆固醇，揭示其全新的非酶学功能。
基于这一发现，团队进一步设计并合成了一种靶向CH25H的p62衍生多肽。该多肽可有效“捕获”游离的CH25H，解除其对p62的抑制，从而重启星形胶质细胞对α-Syn的自噬清除。通过脑靶向脂质体递送该多肽至PD模型小鼠脑中，能显著改善其运动功能障碍，并减轻DA神经元退变死亡，展现出良好的治疗潜力。该研究不仅创新性地揭示了CH25H在PD中独立于代谢酶活性的新功能，也为开发PD疾病修饰治疗新策略提供了重要的理论依据和潜在干预靶点。
南京医科大学基础医学院药理学系鲁明教授、曹磊副教授、药学院药剂学系徐华娥教授为该论文共同通讯作者。药理学系博士研究生张喜苇、硕士研究生韩瑞雪为论文的共同第一作者。本研究得到科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金区域联合基金－重点支持项目和国家自然科学基金面上项目等资助。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42418556/
（撰稿/鲁明课题组；审核/王觉进）