近日，姑苏学院郑波副研究员在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）发表题为“帽2'-O-甲基转移酶CMTR2通过非甲基转移酶活性途径调控雄性生殖细胞减数分裂（Cap 2'-O-methyltransferase CMTR2 regulates male meiosis independent of its methyltransferase activity）”的研究论文。该研究首次揭示CMTR2在减数分裂调控中的非经典功能，深化了对减数分裂分子机制的认识，并为非梗阻性无精子症的病因学研究提供了新视角。
非梗阻性无精子症是男性不育症中最为复杂的形式之一，其发病常与减数分裂异常密切相关。然而，调控减数分裂的关键分子机制尚未被完全阐明。
本研究通过构建生殖细胞特异性Cmtr2 敲除小鼠（Ddx4-GcKO），发现Cmtr2 缺失导致精母细胞在减数第一次分裂前期的偶线期发生阻滞，并伴有DNA双链断裂（DSB）修复缺陷以及交叉形成与同源重组受损，最终引起雄性完全不育。
机制研究表明，Ddx4-GcKO小鼠睾丸中关键减数分裂调控基因 Spdya 和 Mov10l1 的mRNA稳定性显著降低。进一步研究发现，CMTR2可结合这两个基因mRNA的5’非翻译区（5’ UTR），阻止其降解。体外甲基转移酶实验显示，CMTR2选择性地介导Spdya mRNA的2’-O-核糖甲基化修饰，而对Mov10l1 mRNA不具有此催化活性。值得注意的是，酶活性缺失突变体仍能完全维持两者mRNA的稳定性，表明CMTR2的mRNA保护功能独立于其催化活性，揭示了一种非经典的调控机制。
综上所述，该研究证实CMTR2通过非依赖其酶活性的独特机制稳定减数分裂前期的关键调控因子，在DSB修复、同源重组及交叉形成等核心事件中不可或缺。这一发现拓展了对RNA帽修饰酶非催化功能的认知，也为非梗阻性无精子症的分子病理研究提供了新方向。
姑苏学院郑波副研究员为第一作者兼通讯作者，浙江大学医学院附属邵逸夫医院孙斐教授、姑苏学院青年科研工作者王克瀚博士、南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室黄晓燕教授、南通大学附属医院陈霞医师及南通大学于骏教授为共同通讯作者。南京医科大学研究生高雯昕、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心乌皓副研究员、江苏大学附属第四医院赵丹主任为共同第一作者。
该研究得到了国家自然科学基金、浙江省重点研发计划、江苏省自然科学基金、镇江市基础研究项目的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkag699
（供稿/附属苏州医院科技部；审核/王长军）