近日，基础医学院病理学系张志远课题组在Acta Pharmaceutica Sinica B发表题为“PYGL-driven glycogenolysis impairs microglial autophagic flux via SNAP29 O-GlcNAcylation in Alzheimer’s disease”的研究论文，首次揭示阿尔茨海默病（AD）中小胶质细胞糖原分解代谢与自噬功能障碍之间的因果关系，提出一条新型免疫代谢调控通路：糖原磷酸化酶PYGL驱动的糖原分解通过己糖胺生物合成通路（HBP）导致SNAP29蛋白发生O-GlcNAc糖基化修饰，从而阻断自噬体-溶酶体融合，削弱小胶质细胞对β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除能力。
小胶质细胞免疫代谢紊乱是AD进展的关键驱动因素，但糖原代谢在这一过程中的作用长期未知。该研究基于AD临床样本和转基因动物模型发现，小胶质细胞的糖原代谢在AD中发生显著异常，尤其是PYGL介导的糖原分解途径异常增强，且与病程进展正相关。既往认为糖原是能量储存分子，分解后提供能量；值得注意的是，异常活化的PYGL将糖原分解产生的碳流优先引入己糖胺通路，导致UDP-GlcNAc蓄积和SNAP29蛋白过度O-GlcNAc糖基化，进而干扰STX17-SNAP29-VAMP8组成的SNARE复合物组装，最终抑制自噬体-溶酶体融合，阻断自噬流。通过特异性抑制小胶质细胞中的PYGL，可恢复SNAP29正常糖基化水平及SNARE复合物功能，促进自噬流恢复，显著增强Aβ降解、减轻神经炎症，并改善AD模型小鼠的认知功能。该通路首次将小胶质细胞的糖原代谢与自噬核心机制直接联系起来，揭示了免疫代谢调控自噬的新型分子机制。本研究为阿尔茨海默病的免疫代谢治疗提供了全新靶点—PYGL，并为理解小胶质细胞代谢重塑与自噬障碍之间的联系奠定了理论基础。
我校师资博士后李磊、基础医学院病理学系张志远教授和解剖学系张永杰教授为该论文的共同通讯作者，博士研究生丁毅、硕士研究生李诗瑶和张文凤为该论文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金面上和青年项目、科技部2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家支持博士后人员研究计划和江苏省研究生科研与实践创新计划项目等资助。
（撰稿/张志远课题组；审核/王觉进）