近日，基础医学院药理学系曹磊团队在Science Advances 发表题为“MFN2-associated astrocyte dysfunction contributes to neuronal hyperexcitability and depressive-like behaviors”的研究成果。该研究揭示，星形胶质细胞MFN2上调可导致线粒体功能障碍、自噬受损和谷氨酸清除能力下降，进而引起神经元过度兴奋和抑郁样行为，β-Arrestin2-STAT1-MFN2通路是这一过程的重要调控轴。
重性抑郁障碍（MDD）病理机制复杂，现有抗抑郁治疗仍存在起效延迟、总体缓解率有限等问题。MDD患者多个脑区存在星形胶质细胞数量或密度减少，但其分子机制尚不清楚。研究团队以慢性社会挫败应激（CSDS）小鼠为模型，结合海马星形胶质细胞SMART-seq、RNAscope、电镜、细胞类型特异性病毒操纵、在体钙成像及分子实验，发现CSDS易感小鼠海马星形胶质细胞MFN2显著上调，伴线粒体过度融合、自噬/线粒体自噬受阻和细胞凋亡增加。星形胶质细胞特异性敲低Mfn2可恢复线粒体形态和自噬功能，保护星形胶质细胞存活，并改善CSDS小鼠的社交回避、快感缺失等抑郁样行为。
机制研究发现β-Arrestin2缺失导致STAT1降解，解除STAT1对Mfn2启动子的转录抑制，从而驱动MFN2上调。星形胶质细胞Mfn2敲低或Stat1过表达可恢复谷氨酸清除功能，抑制海马神经元过度兴奋。该研究为突破传统以神经元为中心的抗抑郁治疗、开发基于星形胶质细胞功能的新策略提供了方向。
基础医学院药理学系硕士研究生马凤霞、王敏为论文的共同第一作者；曹磊副教授为论文的最后通讯作者。该研究得到基础医学院鲁明教授的大力支持与帮助。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed8795.
（撰稿/曹磊课题组；图片/曹磊课题组；审核/张爱林 王觉进）